在显微镜下剪DNA的基因编辑"小剪刀",离你我有多近

去年九月在南京进生物实验室,我慌慌张张忘了戴一次性手套,被带我的博后小姐姐按着手腕训了快十分钟。等终于凑到显微镜跟前的时候,我连呼吸都放轻了——她指着载玻片上的细胞给我看,本来因为某个单基因缺陷,这些细胞会不受控地分裂,体积长到正常细胞的两倍大,最后把周围的组织都挤得没法工作。但现在,载玻片上的细胞分裂速度跟正常胚胎干细胞一模一样,边缘整整齐齐的,像被精心修剪过的草坪。

她当时拿着移液器在我眼前晃了晃,说这就是那把大家传得神乎其神的基因编辑干的事。

那把小剪刀,从来不是科幻片里的道具



说实话,在那之前我对基因编辑的认知,一半是来自十几年前看的《千钧一发》,一半是来自几年前闹得沸沸扬扬的那个伦理事件。总觉得这东西离日常实验室远得很,是能造出完美人类的黑科技。

真蹲在显微镜旁边看了半小时才反应过来,哪有那么玄乎。

本质上它跟你用Word的查找替换功能没差多少。我们从受精卵开始带的那套30亿个碱基对的遗传说明书,难免有几个地方因为随机突变写错了字——可能是某个本该编码正常血红蛋白的基因,错成了会让红细胞变弯的版本;可能是某个本该抑制细胞分裂的基因,错成了完全不工作的废件。基因编辑要做的,就是找到那个写错的位置,把错的那段序列剪掉,要么补个正确的片段上去,要么干脆把错的部分封起来,让它没法捣乱。

CRISPR-Cas9基因编辑剪接DNA过程显微示意图
CRISPR-Cas9基因编辑剪接DNA过程显微示意图


我当时盯着屏幕上发着淡蓝色荧光的DNA链,突然就想起小时候改暑假作业的样子:翻到写错的那页,把错的字划掉,在旁边写上正确的答案。只不过这次改的不是暑假作业,是人从出生就带在身上的、改一次就管用一辈子的说明书。

别觉得这是什么未来技术。现在全世界各个生物实验室,做基础研究的时候天天在用这套工具,就像以前做实验用移液枪、用培养箱一样平常。

你以为它是”定制超人”?其实它最先救的是被遗忘的人



我见过太多人一听见基因编辑四个字,第一反应就是皱眉头,说以后有钱人是不是能定制智商180、身高190的小孩?是不是所有人的基因都要被改得一模一样,世界就没多样性了?

拜托。

先把现在已经在临床落地的适应症看完行不行?

去年已经获批上市的CRISPR疗法,针对的是镰刀型细胞贫血和β地中海贫血。这两个病说起来很多人没概念,但对患者来说是熬一辈子的苦:镰刀型贫血的患者,红细胞会变成弯月形,堵在血管里,每隔几个月就要疼到整个人蜷成一团,靠输血维持生命,很多人活不过三十岁。

这个疗法的逻辑简单到有点粗暴:把患者的造血干细胞抽出来,在实验室里用那把小剪刀,剪掉一段干扰正常血红蛋白合成的基因片段,再把编辑好的干细胞输回患者体内。这些干细胞会在骨髓里慢慢造出正常的红细胞,患者再也不用靠输血活着。

镰刀型细胞贫血患者造血干细胞基因编辑临床操作流程图
镰刀型细胞贫血患者造血干细胞基因编辑临床操作流程图


我之前看过一个患者的采访,那个十七岁的小男孩,之前每次疼起来都要被救护车拉走,用了这个疗法之后,去年暑假跟着登山队去爬了四姑娘山。你说这跟什么定制超人有半毛钱关系?

这些被罕见病困了一辈子的人,之前在很长一段时间里,都是被医药行业遗忘的角落——因为患者太少,研发成本太高,没人愿意花精力做药。反而是基因编辑这套工具,让这些原本无药可治的人,有机会能过普通的生活。

不过话说回来,我也不是说这东西没有风险。

边界线在哪?其实没人敢拍胸脯说完全清楚



上次在南京参加一个行业小型沙龙,有个做了二十多年生物伦理研究的老师,开场第一句话就说,现在大家对基因编辑的态度,要么捧成神药,要么骂成魔鬼,两种都太懒了。

就说大家最关心的脱靶问题。

你用Ctrl+F在几十万字的文档里找一个错字,万一这个错字在别的段落里也有一模一样的字符串,你就会不小心把别的地方的内容也改了。基因编辑也是一样的道理——我们现在能把脱靶的概率压到非常低的水平,但谁也不敢说这个概率是零。万一哪次剪错了位置,把本来好好的抑癌基因给剪坏了,后果是谁都担不起的。

更别说那条大家吵了快十年的伦理线:能不能编辑人类的生殖细胞?

如果编辑的是体细胞,比如刚才说的造血干细胞,那这些改变只会影响患者本人,不会传给下一代。但如果是编辑受精卵的基因,那这个改变会随着人的生殖过程,一代一代传下去,相当于你给整个人类的基因池里,扔了一个从来没人试过的新变量。这不是你自己家装修想砸哪面墙砸哪面墙,这是所有人共同的家谱。

我之前问那个博后小姐姐,你做了这么多年基因编辑,最怕的是什么?

她想了半天说,最怕大家对这东西的期待走偏。总有人觉得技术能解决所有问题,要么一上来就要求技术零风险,出一点问题就喊着要禁止;要么一上来就觉得技术能造超人,不管不顾就要往前冲。其实技术哪有那么极端?它就是个工具,跟我们手里的剪刀、移液枪没区别,关键是用的人要知道边界在哪。

经常有朋友看完我发的实验室照片,追着问:那我现在等着基因编辑治我的脂溢性脱发行不行?治我的老花眼行不行?能不能让我家猫不掉毛?

急什么。

先把预期放低。

像脱发、老花、糖尿病这些问题,根本不是什么单基因写错了字的问题。它们是好几个基因互相作用,再加上你天天熬夜、顿顿吃高糖、从来不运动的生活习惯叠出来的结果,不是你拿着小剪刀剪两下就能好的。

再说了,就算是已经获批的疗法,现在的定价也贵到普通人扛不住。那个治镰刀型贫血的疗法,单疗程定价是两百万美元,普通家庭砸锅卖铁也拿不出来。什么时候这些疗法的价格能降到跟普通的慢性病药差不多,才算真的离普通人近了。

我上次从实验室走的时候,博后小姐姐送了我一张他们拍的荧光细胞照片,发着淡淡的绿光,贴在我办公桌前面。

我每次看见这张照片都觉得,我们好像站在一个特别奇怪的交界线上。一边是已经困了人类几千年的、写在基因里的宿命——那些从出生就带着的缺陷,那些躲不开的遗传病,我们之前除了认命,什么都做不了。另一边是刚露了个角的可能性,我们终于有了一把小剪刀,能稍微把这些宿命的线,剪得松一点。

真的。

我们不需要什么能造出完美人类的技术。

我们只需要那把小剪刀,先帮那些被基因困了一辈子的人,把本该属于他们的普通生活,剪回来就好。

作者|科技

排版|科技

审核|小北

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文章名称:在显微镜下剪DNA的基因编辑"小剪刀",离你我有多近
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