大讲堂
为什么说“找到对的靶点”比“做出好药”更难？
新药研发有个流传很久的“双十定律”——十年时间，十亿美元。但圈内人知道，这个数字早就过时了，现在一款新药上市的平均成本已经飙到二十多亿美元。钱烧在哪了？临床失败。而临床失败最大的单一原因，就是靶点选错了。
这不是危言耸听。过去几十年，全球药企在临床阶段折戟的项目里，有将近一半是因为疗效不足——说白了，就是药物打到了那个“靶子”上，但那个靶子跟疾病的发生发展压根没什么因果关系。你枪法再准，靶子画错了地方，也是白搭。
所以药物靶点发现这件事，本质上是一个“认知”问题。你得先搞清楚疾病到底是怎么回事，才能知道该打哪个点。这比优化一个分子结构难太多了。结构优化是工程问题，靶点发现是科学问题。工程问题可以堆人力，科学问题堆人力没用，得靠范式转换。
过去的范式是什么？还原论。一个基因一个蛋白一个通路，找到那个“关键分子”，然后筛化合物。这套逻辑成就了他汀类药物、ACE抑制剂这些经典药物。但到了肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫病这些领域，这套逻辑开始失灵了。因为很多疾病根本不是单基因、单通路的事，它是一个网络紊乱。你敲掉一个节点，网络会从另一条路绕过去。这就是为什么靶向药总会耐药。
技术边界：我们到底能“看清”什么？
要谈靶点发现，得先承认一个事实：人类对疾病生物学的理解，仍然处于非常早期的阶段。基因组学发展了二十多年，我们知道了几乎所有基因的序列，但大部分基因的功能、它们在疾病中的具体角色、它们之间的相互作用，仍然是模糊的。
有人说AlphaFold解决了蛋白结构预测的问题，靶点发现应该加速了吧？说实话，结构预测确实是个巨大进步，但它解决的是“这个蛋白长什么样”，而不是“这个蛋白在疾病中到底干了什么”。你知道了锁孔的形状，不代表你知道哪把钥匙能治病。
目前靶点发现的主流技术手段，大致可以分几个层次。
第一层是遗传学证据。全基因组关联分析（GWAS）能找到跟疾病统计相关的基因位点。但这玩意有个大问题——关联不等于因果。你找到一百个位点，可能只有几个是真正驱动疾病的。而且GWAS找到的位点大部分在非编码区，你根本不知道它调控的是哪个基因。这就像你知道犯罪现场在某个街区，但具体哪栋楼哪间房，不知道。
第二层是功能基因组学筛选。CRISPR筛选技术这几年火得不行，可以在全基因组范围内逐个敲除基因，看哪个基因影响细胞表型。这在肿瘤免疫领域催生了不少新靶点。但它的局限也很明显——体外细胞模型跟人体真实环境差太远了。你在培养皿里敲掉一个基因，细胞死了，但在人体里，这个基因可能被其他通路代偿了，敲了也没事。
第三层是组学数据整合。转录组、蛋白组、代谢组，加上单细胞测序，数据量爆炸。但数据多不等于信息多。从高维数据里找到真正的因果靶点，是当前最大的瓶颈。你有一万个差异表达基因，哪个是driver，哪个是passenger？不知道。这就是计算生物学现在拼命想解决的问题。
还有一个被低估的层面——人类遗传学验证。看一个人天然携带的基因突变，会不会保护他不得某种病。这种“自然实验”提供的因果证据，比任何体外实验都强。比如PCSK9的发现，就是靠观察家族性高胆固醇血症患者。这类靶点一旦找到，成功率极高。但问题是，这种突变太稀有了，可遇不可求。
产业现状：谁在改变游戏规则？
过去十年，靶点发现的产业格局发生了明显变化。以前是大药企自己关起门来搞，现在是一堆生物技术公司、AI公司、CRO从不同角度切入，形成一个越来越复杂的生态。
最引人注目的当然是AI制药公司。它们讲故事的方式通常是：我们有海量数据，有先进算法，能比传统方法更快找到靶点、设计分子。但说实话，到目前为止，还没有一款AI发现的靶点药物真正上市。临床前数据好看，到了临床能不能过，是另一回事。AI在靶点发现上的价值，目前更多体现在“排序”和“去伪存真”——从一堆候选里帮你缩小范围，而不是“无中生有”地发现全新生物学机制。
不过话说回来，AI在靶点发现中的角色正在从“辅助工具”变成“核心引擎”。有些公司用知识图谱整合文献、专利、临床数据，构建疾病-靶点-药物网络，能找出人脑很难察觉的隐藏关联。还有些公司用深度学习分析冷冻电镜图像，解析蛋白结构，以前要几个月，现在几天。这种效率提升是实打实的。
另一个重要趋势是“人类遗传学+AI”的组合。有几家机构专门做大规模人群队列的基因组测序，结合电子病历，用算法找“天然敲除”的人——那些携带某个基因功能缺失突变但依然健康的人。这些人身上的靶点，相当于大自然已经帮你做了安全性验证。这种靶点的成药概率，比动物模型筛出来的高得多。
还有个容易被忽略的玩家——类器官和器官芯片公司。它们提供更接近人体的体外模型，让靶点验证这一步更可靠。以前在小鼠身上有效的靶点，到人身上无效，这种事太常见了。类器官能部分弥合这个鸿沟。虽然成本还高，通量还低，但方向是对的。
产业链下游，CRO的角色也在变。以前CRO就是接单干活，现在有些CRO开始提供“靶点发现即服务”，从数据挖掘到功能验证打包。这背后是分工细化——大药企发现自建全链条不划算，不如把早期发现外包出去，自己聚焦在临床开发和商业化。
风险与治理：靶点发现背后的隐秘角落
技术进展快，监管和伦理却往往跟不上。靶点发现这件事，有几个风险点值得关注。
第一个是数据偏见。GWAS研究主要基于欧洲人群，这导致很多靶点在东亚人群中根本没验证过。你拿欧洲人数据找到的靶点，直接推到中国患者身上，可能完全无效，甚至有害。这不是技术问题，是样本代表性问题。但解决起来很难，需要大规模、多样化的人群队列，钱和时间都少不了。
第二个是“可成药性”的幻觉。AI算法可以找到一大堆“潜在靶点”，但其中很多蛋白根本没有合适的结合口袋，小分子打不上去，抗体也够不着。你把不可成药的靶点推到临床前，就是浪费资源。所以现在有些公司开始在算法里加入“可成药性”约束，但这事本身也还在探索。
第三个是知识产权和数据共享的冲突。靶点发现越来越依赖大规模数据，但数据散落在各个医院、测序公司、药企手里，谁都不愿意共享。有些联盟试图推动数据共享，但进展缓慢。你藏着掖着，最后大家都慢。
还有一个更隐蔽的风险——靶点发现中的“发表偏倚”。学术界倾向发表阳性结果，那些失败了的靶点验证实验，往往不会被发表。这导致后来者重复踩坑。有估计认为，临床前靶点验证实验的不可重复率高达50%以上。这意味着，很多所谓的“新靶点”，其实根本经不起推敲。
治理层面，目前各国对靶点发现本身没有专门监管——毕竟这是基础研究。但一旦进入药物开发，监管就来了。FDA和NMPA都在推动“生物标志物资格认定”这类机制，其实就是变相认可某些靶点的可靠性。但这个过程很慢，一个生物标志物从发现到被监管认可，常常要五到十年。
未来3—5年：几个值得关注的判断
如果非要给个前瞻判断，我认为未来三到五年，药物靶点发现领域会出现几个明显变化。
第一，单细胞多组学将成为标配。以前做转录组是 bulk 测序，把一堆细胞混在一起测，得到的是一锅粥的平均值。单细胞测序能看清每个细胞的状态，这对理解疾病异质性太关键了。很多靶点在 bulk 水平上看不出差异，但在特定细胞亚群里有显著变化。这个技术成本正在快速下降，三年内可能会降到常规实验室都能承受的水平。
第二，AI的角色会从“辅助”走向“主导”。不是说AI会替代科学家，而是说靶点发现的流程会被AI重构。从数据整合、假设生成、到实验设计，AI会深度嵌入。人类科学家更多是做“验证”和“判断”。这个转变已经在发生，只是还没到临界点。我猜三到五年内，会有第一个完全由AI提出、然后进入临床的靶点出现。到时候会是个标志性事件。
第三，真实世界数据会成为靶点发现的重要来源。电子病历、可穿戴设备、影像数据，这些以前被忽视的信息，现在开始被整合进来。比如从长期血压监测数据里发现某些亚群对特定药物反应不同，反过来提示新的靶点。这条路很长，但方向明确。
第四，靶点发现会越来越“全球化”和“分布式”。以前是波士顿、旧金山、巴塞尔几个中心，现在中国、新加坡、以色列都在建自己的队列和平台。数据多了，但标准不统一，反而可能增加噪声。未来几年，谁能把数据标准和质量控制做好，谁就能在靶点发现上占据优势。
最后说句实在话。药物靶点发现这件事，过去几十年一直在“碰运气”和“讲逻辑”之间摇摆。现在有了更多数据、更强算力、更好的模型，但核心问题没变——你得真正理解疾病生物学。技术是工具，不是答案。那些指望靠算法直接“生成”靶点的人，多半会失望。但那些把技术用来加速“理解”的人，可能会走得更远。
这个领域最诱人的地方在于，你永远不知道下一个重磅靶点会从哪里冒出来。可能是一个罕见病家系的测序结果，可能是一个AI在文献里挖出来的隐藏关联，也可能是一个临床医生偶然观察到的现象。保持好奇，保持怀疑，别太相信“确定性”。这大概是对待靶点发现最健康的态度。
作者|fawen
排版|fawen
审核|知知